Olivier HERMINE et Thiago TROVATI

Notre groupe de recherche travaille depuis ces dernières années sur l'érythropoïèse et les troubles érythropoïétiques. Nous nous sommes particulièrement intéressés aux mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation positive et négative de l'érythropoïèse et à l'impact de ces altérations dans les maladies hématopoïétiques. Nous avons montré que l'activation des caspases est cruciale pour la différenciation des cellules érythroïdes.

Nos objectifs actuels sont :

• décrypter les mécanismes déclenchant l'activation des caspases ;
• identifier les paramètres qui contrôlent l'activité des caspases, les caspases cibles en aval ;
• caractériser l'implication des caspases et des protéines qui régulent leurs fonctions, en particulier la HSP70, dans la physiopathologie des pathologies érythroïdes tels que la thalassémie, le syndrome myélodysplastique (SMD) et l'érythroblastopénie congénitale ;
• mettre au point des application thérapeutiques reposant sur les caspases cibles dans les troubles de l'érythropoïèse.

Dans la thalassémie, nous avons identifié que les membres de la famille TGF-bêta sont les principaux responsables de l’inefficacité de la régulation de l'érythropoïèse. Nous étudions les mécanismes moléculaires et cellulaires impliquant ces cytokines et pouvant expliquer l’inefficacité de de l'érythropoïèse, développons des stratégies thérapeutiques en utilisant des inhibiteurs et étendons nos découvertes à plusieurs autres maladies hématologiques. Nous avons montré que le récepteur de la transferrine (TfR1) est une molécule de signalisation capable de réguler efficacement l'érythropoïèse indépendamment de son rôle essentiel dans le transport du fer. Nous sommes actuellement en train de caractériser les voies moléculaires impliquées dans ce processus. Nous avons développé des mutants au niveau de la queue intracytoplasmique du récepteur TfR1 afin d’identifier d’autres molécules, qui pourraient être impliqués dans les premières étapes de l'activation cellulaire. Notre objectif est d'identifier le rôle de ces voies moléculaires dans l'érythropoïèse ainsi que dans d'autres pathologies hématologiques.

TfR1 est surexprimé dans les cellules cancéreuses par rapport à leur homologue non cancéreuse et plusieurs études ont suggéré l’intérêt thérapeutique de cibler ce récepteur. Nous développons actuellement, en collaboration avec la start-up Inatherys (co-fondée par Ivan Moura et Olivier Hermine), un anticorps dirigé contre le TfR1 pour traiter les cancers.

Récemment, nous avons développé un nouveau champ de recherche sur le rôle de la sérotonine dans l'érythropoïèse et la survie des globules rouges. Pour définir l'action in vivo de la sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT), nous avons généré des souris présentant une délétion du gène codant pour la tryptophane hydroxylase-1 (Tph1). Nos résultats ont révélé que la 5-HT joue un rôle capital dans l'érythropoïèse normale et la survie des globules rouges (RBC) chez les souris. Nous allons désormais étudier les mécanismes de régulation de la 5-HT et les modes d'action de la sérotonine sur la différenciation, la survie et la prolifération des érythrocytes ainsi que sur le métabolisme du fer. Nous attacherons une attention particulière à l'étude de la serotonylation des protéines, à la modulation des réponses des ROS et à la production des membres de la famille des TGF-bêta. Nous étudierons également si l'expression de la sérotonine joue un rôle dans les maladies érythroïdes, notamment la thalassémie, le SMD et la myélofibrose primaire (MF), car nos données préliminaires suggèrent que les souris Tph1-/- âgées développent des MF. Ces travaux pourraient aboutir à de nouveaux outils thérapeutiques dans les pathologies érythroïdes. En parallèle, nous étudions le rôle de la sérotonine dans la conservation des globules rouges pour la transfusion sanguine.

Le recours à la transfusion de globules rouges est fréquents lors de la prise en charge de ces différents troubles. Cependant, son impact sur l'évolution de ces maladies est mal connu. Nous étudions actuellement le rôle des transfusions de globules rouges dans la progression du cancer et des maladies immunitaires.

La mastocytose est une maladie rare causée par l'accumulation de mastocytes dans divers tissus. La forme pédiatrique de la mastocytose est une maladie clonale associée à des mutations du gène C-Kit qui peut se résorber spontanément. Les mutations du C-Kit observées diffèrent entre les adultes et les enfants, ce qui suggère que le type de mutations pourraient dicter l’évolution de la maladie. Nous essayons actuellement de comprendre comment ces mutations peuvent expliquer le phénotype et l'issue de la maladie et comment elles peuvent être ciblées pour traiter ce qui est encore une maladie incurable chez les patients adultes.

La mastocytose est une maladie fréquente chez les chiens. Nous avons identifié les mutations du C-kit canin et montré qu'elles sont similaires à celles que l'on trouve dans les maladies pédiatriques. En collaboration avec une société pharmaceutique (AB Science, co-fondée par Oliver Hermine), nous avons démontré que les inhibiteurs de kinases qui bloquent la protéine KIT peuvent réduire l'infiltration des mastocytes et les symptômes associés à la libération des médiateurs des mastocytes chez les chiens. Des essais cliniques sont actuellement en cours sur la mastocytose chez l'homme en utilisant des inhibiteurs de kinases.

Les mastocytes peuvent jouer un rôle essentiel dans diverses maladies inflammatoires, neurologiques et néoplasiques, et ces maladies peuvent être ciblées par des inhibiteurs de kinases qui ciblent les mastocytes. Nous utiliserons comme modèle les maladies néoplasiques et inflammatoires survenant naturellement chez le chien pour tester cette hypothèse.